[네임 리액션] 헥 반응과 노벨상 그리고 뒷 이야기 (Heck Reaction)

오늘은 헥 반응 (Heck Reaction)과 그 뒷이야기에 대해서 알아보도록 하겠습니다.

 

헥 반응은 Richard Heck 교수님께서 University of Delaware에서 연구하시기 이전에 Hercules Corporation에서 근무하시면서 개발한 반응입니다.

 

 

1. 헥 반응의 메커니즘 

 

그럼 먼저 헥 반응의 메커니즘부터 알아보겠습니다.

 

복잡해 보이지만 상당히 간단한 반응입니다.

 

Active catalyst인 Pd(0)에 aryl halides가 oxidative addition을 하게 됩니다. 이 경우 팔라듐의 oxidation state가 Pd(0)에서 Pd(II)로 바뀌게 됩니다. 그리고 리간드 1개가 dissociation 되면서 olefin이 association 됩니다. 이후 insertion을 통해 intermediate C가 생성됩니다. 이제 Beta-hydride elimination을 거쳐 product가 생성됩니다. Product가 생성되어도 아직 촉매가 다시 acitve catalyst로 돌아가려면 한 스텝이 더 남았습니다. 마지막으로 base의 도움을 받아 reductive elimination을 통해 hydride와 halide가 제거되고 팔라듐은 Pd(II)에서 Pd(0)로 바뀌게 됩니다. 참고로 위에서 그려진 메커니즘에서 Ar은 Aryl group을 의미하지만 Aryl halides 뿐만이 아니라 베타-할로젠이 존재하지 않는 alkenyl halides, alkyl halides도 가능합니다.

 

 

2. 노벨상

 

Richard Heck교수님은 2010년에 이 반응의 개발에 대한 공로로 Ei-ichi Negishi 교수님과 Akira Suzuki 교수님과 함께 노벨상을 공동 수상하셨습니다. 유기화학반응 개발로 노벨상을 수여하신 분들은 사실 그렇게 많지 않습니다. (폴리머나 천연물은 제외합니다.) 간략히 예를 들어보면 1912년 Victor Grignard와 Paul Sabatier / 1950년 Otto Diels와 Kurt Alder /  1965년 Robert Woodward / 1979년 Herbert Brown과 Georg Wittig / 1990년 Elias James Corey / 2001년 William Knowles, Ryoji Noyori, 그리고 Barry Sharpless / 2005년 Yves Chauvin, Robert Grubbs, 그리고 Richard Schrock / 마지막으로 2010년 Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi 그리고 Akira Suzuki 입니다.

 

 

3. 뒷 이야기

 

이 반응은 종종 Mizoroki-Heck 반응이라고도 불립니다. 그런데 여기서 Mizoroki는 Heck과 아무런 관련이 없는 연구자입니다. 누가 누구의 박사과정이나 포닥을 했다던가 하는 그런 관계가 전혀 없습니다. 다시 말하자면 Mizoroki와 Heck이 각각 별도로 이 반응을 개발했다는 것이지요. 여기서 이 반응의 비사가 탄생합니다.

 

팔라듐을 이용한 반응 개발이 한창일 어느 무렵 1967년 Osaka 대학의 Ichiro Moritani 교수님과 Yuzo Fujiwara (이후 규수 대학의 교수)가 소위 알려진 Fujiwara-Moritani reaction을 개발합니다. (Tetrahedron Lett. 1967, 8, 1119) 이 반응은 Heck 반응과는 조금 다른 C–H activation 타입의 반응이었습니다. 나중에 Fukiwara-Moritani reaction에 대해서는 따로 한번 다뤄 보도록 하겠습니다. 아래는 해당 논문입니다. 

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0040403900906488?via%3Dihub

Aromatic substitution of styrene-palladium chloride complex

여하튼 이로부터 1년 후 Heck 교수님은 stoichiometric type의 cross-coupling reaction을 개발하십니다. 이 반응은 palladium chemistry에 획기적인 발명이었으나 앞서 말한 바와 같이 팔라듐이 당량으로 이용되었고 독성을 가지는 수은이나 주석을 이용하였다는 치명적 단점을 가졌습니다. 아래는 Heck 교수님의 해당 논문입니다. 

https://doi.org/10.1021/ja01022a034

Acylation, methylation, and carboxyalkylation of olefins by Group VIII metal derivatives

그리고 3년 후 1971년 Tsutomu Mizoroki 교수님이 팔라듐을 "촉매"로 사용하는 olefin의 arylation을 개발하십니다. 우리가 알고 있는 Heck reaction과 가장 가까운 반응이지요. 아래는 Mizoroki 교수님의 해당 논문입니다. 

https://doi.org/10.1246/bcsj.44.581

Arylation of Olefin with Aryl Iodide Catalyzed by Palladium | Bulletin of the Chemical Society of Japan

이후 1972년 과 1974년 Richard Heck 교수님은 Mizoroki교수님이 개발한 반응에서 조금 더 향상된 반응 조건의 반응을 개발하셨습니다. 그리하여 소위 Heck reaction이라는 것이 생겨나게 되었습니다. 아래는 Heck 교수님의 해당 논문들입니다. 

https://doi.org/10.1021/jo00979a024

Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides

https://doi.org/10.1021/ja00811a029

Organophosphinepalladium complexes as catalysts for vinylic hydrogen substitution reactions

 

이로 인해서 Mizoroki교수님과 Heck교수님 사이에 소위 이름 경쟁이 시작되었습니다. 이 반응의 이름을 누구의 것으로 할 것이냐의 중차대한 문제였지요. 사실 이름이 반응에서 중요한 것은 아닙니다. 이 반응 이름을 갑자기 화학발전소 반응이라고 한다고 해서 반응의 본질이 사라지는 것은 아닙니다. 단지 사람들이 조금 더 쉽게 이 반응을 부르고자 함이지요. 그럼에도 반응에 이름이 붙는다는 것은 명성과 명예에 굉장한 플러스가 된다는 것은 부정할 수 없습니다. 그런데... 1980년 Mizoroki교수님은 안타깝게도 췌장암으로 세상을 떠나십니다. 그렇게 이름 경쟁도 끝이 나고 이에 대한 모든 업적과 더불어 노벨상은 Heck 교수님께 돌아가게 되었지요. (아쉽지만 노벨상은 사자에게 수여하지 않습니다.)

 

 

지금까지 Heck reaction과 그 뒷이야기에 대해 알아보았습니다.

 

 

이상 화학 발전소였습니다.

 

 

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